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In einer von Krankheit und Verschmutzung geplagten Welt, versucht der Genetiker Dr. Azuma Unterstützung für ein Nano-Zellen Projekt zu gewinnen, die es ermöglicht, Kranke zu heilen und die Menschheit zu regenerieren. Die Regierungsmitgleider, selbst schwer auf ihren Vorteil bedacht, lehnen die Bitte des Doktors ab.

Angetrieben um seine Arbeit zu vollenden, nimmt Dr. Azuma die Hilfe einer Militärfraktion in Anspruch: In Labors werden "Shinzo Ningen" (neue Menschen) produziert. Nur noch "Casshern", ein Krieger der mit einem nahezu unsterblichen Körper wiedergeboren wurde, steht zwischen den Shinzo Ningen und einer Welt, der die totale Zerstörung droht.

Kurz gesagt fährt der Film wie ein Blitz ins Hirn. Casshern ist einer von drei Filmen (neben Sky Captain and the World of Tomorrow und Sin City), die vollständig digital erstellt wurden (bis auf die per Imagecomposing - also Green/bzw. Bluescreen eingefügten Schauspieler). Somit entsteht für den Seher eine komplette, postapokalyptische Welt, die von Kreativität nur so glänzt.

Der Story lässt sich zeitweise nur sehr schwer folgen, da sie nach ihrer eigenen Logik und Gesetzmässigkeiten funktioniert.

Der in bestimmten Farbtönen (passend zum Geschehen) gehaltene CGI Streifen mutet durch CUT, rasantem Perspektivenwechsel und akzentuiert eingesetzer Slow Motion Effekte für das ungewöhnte Auge schon mal zur "was passiert da grad, ich komm nicht mit"-Orgie aus, wärend Anime-Fans wahre Live-Action zu verzehren bekommen.